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ResearchIn-Press PreviewInfectious disease Open Access | 10.1172/jci.insight.166044

Plasmin and plasminogen prevent sepsis severity by reducing neutrophil extracellular traps and systemic inflammation

Juliana P. Vago,1 Isabella Zaidan,1 Luiza O. Perucci,2 Larissa F. Brito,1 Lívia C.R. Teixeira,1 Camila M.S. Silva,3 Thaís C. Miranda,1 Eliza M. Melo,4 Alexandre S. Bruno,5 Celso M. Queiroz-Junior,4 Michelle A. Sugimoto,4 Luciana P. Tavares,4 Laís C. Grossi,1 Isabela N. Borges,6 Nagyung Baik,7 André Talvani,2 Raphael G. Ferreira,3 José C. Alves-Filho,3 Vandack Nobre,6 Mauro M. Teixeira,4 Robert J. Parmer,8 Lindsey A. Miles,7 and Lirlândia P. Sousa1

1Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil

2Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, Brazil

3Departamento de Farmacologia, Universidade de São Paulo, Ribeirao Preto, Brazil

4Departamento de Bioquímica e Imunologia, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil

5Departamento de Farmacologia, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil

6Hospital das Clínicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil

7Department of Molecular Medicine, The Scripps Research Institute, La Jolla, United States of America

8Department of Medicine, UCSD, San Diego, United States of America

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1Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil

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4Departamento de Bioquímica e Imunologia, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil

5Departamento de Farmacologia, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil

6Hospital das Clínicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil

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5Departamento de Farmacologia, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil

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5Departamento de Farmacologia, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil

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5Departamento de Farmacologia, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil

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2Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, Brazil

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Published March 14, 2023 - More info

JCI Insight. https://doi.org/10.1172/jci.insight.166044.
Copyright © 2023, Vago et al. This work is licensed under the Creative Commons Attribution 4.0 International License. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Published March 14, 2023 - Version history
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Abstract

Sepsis is a lethal syndrome characterized by systemic inflammation and abnormal coagulation. Despite therapeutic advances, sepsis mortality remains substantially high. Herein, we investigated the role of the plasminogen/plasmin (Plg/Pla) system during sepsis. Plasma levels of Plg were significantly lower in mice subjected to severe compared with non-severe sepsis, whereas systemic levels of IL-6, a marker of sepsis severity, were higher in severe sepsis. Plg levels correlated negatively with IL-6 in both septic mice and patients while the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) correlated positively with IL-6. Plg deficiency render mice susceptible to non-severe sepsis induced by cecal ligation and puncture (CLP), showing higher numbers of neutrophils and M1 macrophages, liver fibrin(ogen) deposition, lower efferocytosis and increased IL-6 and neutrophil extracellular traps (NETs) release associated with organ damage. Conversely, inflammatory features, fibrin(ogen) and organ damage were substantially reduced, and efferocytosis was increased by exogenous Pla given during CLP and LPS-induced endotoxemia. Plg or Pla protected mice from sepsis-induced lethality and enhanced the protective effect of antibiotics. Mechanistically, Plg/Pla afforded protection was associated with regulation of NET release, requiring Pla-protease activity and lysine binding sites. Altogether, Plg/Pla are important host protective players during sepsis, controlling local and systemic inflammation and collateral organ damage.

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  • Version 1 (March 14, 2023): In-Press Preview
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